[病例讨论](1)备孕期月经失调及异常子宫出血

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病例来源：2016-9-22，

湖南生殖内分泌与产前诊断二群群友。

于晓红章丘市人民医院:

老师们您们好，我有一患者，女，26岁，在备孕期，近4个月出现月经不调，8月30日行经至今未止，昨天去医院检查激素水平，发现空腹胰岛素偏高，数值为33pmol/ml，医生给开了止血药和二甲双胍，但吃了两天血量未见控制，请问我该如何进一步诊疗？

观点1

做个B超看看吧，体重指数没问题吧？可以吃达英35。第一周，一日三次，一次一片；第二周，一日二次，一次一片；第三周，一日一次，一次一片；共吃三周，两盒达英35。

B超没事，一切检查都没事，体重指数没问题。他现在吃的是补佳乐，然后加黄体酮。大夫说睾酮不高了。

这个年龄不缺乏雌激素的，如果是为了止血，补佳乐每天一粒剂量太小了。

对，吃三天没止血，还有二甲双胍。

如果吃着补佳乐，就加量吧，每次2片，每日3次，血止住以后减量，每三天减量三分之一。

医生让她吃7天复查，什么时候加黄体酮？

补佳乐可以吃21到25天，最后10天跟黄体酮一起吃。还是去看医生咋说吧！一周去复查！

都复查什么呢？

我是觉得达英35更适合她的病情，不知道我说的对不对，想听听老师们的见解。

观点2

于老师，您这个患者曾经睾酮升高过吗？甲功查过吗？性激素六项报告有吗？现在患者的诊断是什么呢？

都查过了，现在就是空腹胰岛素偏高。

于老师，如果想得到老师们的帮助，就需要提供完善的相关信息及所有检查结果。

异常子宫出血分器质性异常子宫出血（PALM）和非器质性异常子宫出血（COEIN）：

P：子宫内膜或宫颈息肉；

A：子宫腺肌症；

L：子宫肌瘤；

M：恶性肿瘤及子宫内膜非典型增生；

C：凝血功能异常；

O：排卵障碍；

E：子宫内膜局部异常；

I：医源性因素；

N：未分类。

根据您提供的简单信息，只能判断患者存在胰岛素抵抗可能，如果有胰岛素抵抗，就会出现排卵障碍，没有排卵，就没有孕激素产生，子宫内膜就可能出现剥脱不规则而导致异常子宫出血。如果病因明确治疗就不难了。

观点3

可以做个宫腔镜检查及内膜活检。

王若光教授解答：

大家好，针对于医生提供的异常子宫出血病例，我看到大家讨论积极，但思路较发散，其中也有一些欠规范和清晰的地方，我想谈几点看法，大家进一步探讨学习。

(一) 该患者26岁，在备孕期，近4个月出现月经不调，8月30日行经至今未止，昨天查激素水平，空腹胰岛33pmol/ml，服止血药和二甲双胍两天血量未见控制。其实在提问这个病例时，我们的医生应该提供具体出血量，经血是否有异味，色质情况，是否有腹痛，相关辅助检查如血常规、肝肾功能、胰岛素释放试验（IRT）和糖耐量试验（OGTT）的结果，超声检查结果，最好包括超声图像，止血药具体名称，二甲双胍的剂量等等，尽量详尽，这对于判断很重要。

(二) 关于异常子宫出血，明确诊断是没错的。该患者8月30日出血至今，已经23日。我们首先要明确内膜情况，超声检查是可以明确的。看超声结果，以及超声医生的专业层次很重要，需要遵循循证医学原则，提供证据，利于临床判断和制定决策。我对该患者，不建议再进行补佳乐＋黄体酮方案，或再加量补佳乐，或达英35方案，而应该是孕激素方案。具体可以地屈孕酮10mg，bid，10天方案；或地屈孕酮10mg，tid，7天方案；或地屈孕酮20mg，bid，5天方案；或地屈孕酮20mg，tid，3天方案。采用3、5、7、10天方案的哪一种，需要根据内膜情况和性激素六项结果而定。给予孕酮长或短方案的基础是，内分泌和超声判断仍然无排卵，内膜回声欠均匀，或最重要的征象是内膜陈旧，即内膜回声稍强。这些判断清晰时，给予孕酮方案大家知道是为了转化内膜，同时可以快速止血，效果优于补佳乐＋黄体酮的全周期方案，也优于达英35的加量全周期方案。

(三) 大家知道雌激素止血，是通过内膜迅速修复而止血的。对青春期女生多用，并且需要大剂量。而该患者26岁，同时内膜情况未明，不如直接孕激素后半周期方法，压制转化内膜暂时止血，停药后脱落内膜而止血，相当于药物性刮宫，同时重启或重建了周期，利于新周期排卵节律建立，利于备孕。这样即少用了药物，减轻身体和经济负担及病理、毒理顾虑，又提高治疗效率，更早启动了新周期。

(四) 关于人工周期止血调经的方案，我补充如下：

1. 雌孕激素序贯周期：如上述补佳乐＋孕激素方案等多种方案；

2. 雌孕激素合并方案：即妈富隆、达英35、优思明等方案。这些方案是低剂量雌孕激素合并，用于止血时，一般可以（3片/天）×3天＋（2片/天）×3天＋（1片/天）×21天，形成人工周期；用于调经时，正常使用不加量，一般重启周期之后开始，（1片/天）×21天。

3. 孕激素后半周期：目前，孕激素后半周期，地屈孕酮是最好的选择，方案如上所述。主要是根据内膜厚度及性质，需要压制或转化的时间决定。地屈孕酮方案调经时最长是20天方案。我们黄体酮胶囊或胶丸方法一般不建议超过1周使用，即黄体酮方案是3～6天，多数是3天，或6天。我们6天方案使用很少，因为黄体酮制剂的不适反应太明显，头晕、恶心、乏力、不清晰感等不适症状有些难于承受。我们也不建议用黄体酮胶丸等方法后延月经，如应付高考等，因为黄体酮等带来的不适症状，如记忆力和反应敏锐下降，甚至比经期本身更严重。关于用孕酮控制经期，我有时间另文说明。

(五) 生殖及其内分泌的有序化，调经的实质和目的是什么？如何操作？大家都知道，生殖及其内分泌有着节律变化，其实是一个有序化过程。任何影响生殖及其内分泌有序化过程的原因，都可能引起月经失调，甚至异常子宫出血。很早以来的研究已经明确，异常子宫出血时，内膜病理呈现多种内膜形态交织状态，即增生内膜、出血灶、坏死内膜或组织，甚至分泌内膜，夹杂在一起，我们称之为内膜的失序化。子宫内膜的有序化，是内分泌控制的结果，因此内分泌的失节律或失序化，如波动等，是引起异常子宫出血的起因或持续原因。止血调经最有效的方法，是生殖内分泌轴的有序化、卵巢节律的有序化、内膜变化的有序化，以及输卵管和盆腔环境的有序化。最重要的是，内膜与卵巢内分泌节律的有序化和同步化。有序化是生殖强大节律控制的结果，同步化是内膜对卵巢及内分泌节律的响应。内膜与卵巢节律的同步化是生殖的根本基础。我们面对一个异常子宫出血病例时，首先要明内膜情况，如影像形态情况，超声即可做到，并明确附件是否有包块等。但要真正明确内膜情况，只有超声还不够，还需要借助性激素六项，以明确性腺轴节律和卵巢节律，以及内分泌的水平情况，判断性轴和卵巢及内分泌节律所处时点。因为大家知道生殖节律是周而复始的，每个月重复循环，每天每时，其实都在节律不同的时点上。对这种时点的判断清晰，是调经、助孕、抗炎等所有生殖调控和明确生殖内分泌状态的根本基础，是医生处理患者的依据，对于未来月经或生殖节律的恢复正常十分重要。

因此，调经的真正目的或其根本，是恢复或重建生殖内分泌节律的有序化，达到轴-腺-靶器官的有序化和同步化，这样就会真正使得生殖轴节律与卵巢节律（卵泡发育和伴随的内分泌），以及子宫等生殖器和全身每一细胞，甚至情绪，处于生殖节律之中。这是生命的形式和基础节律，与人体的生长发育及衰老密切相关。

最高明的调经，是最大限度的恢复生殖轴及卵巢节律，或依从于当时周期节律，面向未来，强化或重建周期节律。对于异常子宫出血超过21天（3周），其实任何出血只要超过或达到14天（2周），都可以考虑孕激素后半周期方案。但是否马上使用，要根据卵巢周期情况，例如性激素六项情况如何，是否已有卵泡发育，判断目前生殖节律的时点尤为重要。因此，在超声看到内膜情况下，或卵巢节律仍然持续无排卵状态，或内分泌持续平坦化状态，或已经黄体期而仍然出血时，孕激素转化是重建周期的常用方法。孕激素方案让内膜转化并可止血，再脱落形成药物性刮宫，新周期开始，内膜和卵巢节律处于同一水平。如果新周期有排卵，则异常出血易于获得控制，或真正获得控制。孕激素方案中，最方便有效和低不适反应的，就是地屈孕酮方案。如果性激素六项及超声检查均支持已有卵泡发育，说明患者已经进入卵巢节律或卵泡发育启动等不同状态中，但仍有出血，可以雌激素方法，促进内膜修复。值得注意的是，几乎所有异常子宫出血的内膜都是失序化状态，即增生、出血、坏死、分泌、血管分布等呈现异常状态。如果异常子宫出血是因为内膜修复失序化，实质是卵巢节律失序及雌激素等内分泌不足以修复内膜所致。

(六) 在新的周期重新建立开始，二甲双胍等药物十分重要，利于新周期排卵节律的建立。如果排卵节律建立，并且内膜也是新周期的新内膜，卵巢及其内分泌节律与内膜同步化成功，受孕则变得轻而易举，甚至不可阻挡。关于内分泌及卵巢节律，其实与高胰岛素血症及胰岛素抵抗有关。这些关系，时间有限，不再赘述，有时间可以专题讨论。

(七) 该病例空腹胰岛33pmol/ml，提示高胰岛素血症和胰岛素抵抗存在。这样再大剂量使用补佳乐或达英35方案时，胰岛素持续高支出，负担持续增加，可能进一步发展为胰岛素无力支持或疲劳，从而糖耐量受损，或进展为糖尿病的进程加速，发展为糖尿病。因此，激素使用时需要慎重，一是少摄入激素，缩短疗程，二是及早重启周期，利于及早受孕成功，因为该例有受孕需求。

(八) 所谓大家常说的，不缺雌激素或缺不缺什么激素问题，这个讲法很不规范，其实无论是PCOS还是AUB(异常子宫出血)，或其他生殖内分泌疾病，不能用缺什么或不缺什么激素来表述，这样不全面，也不科学。其实，生殖内分泌的核心是性轴和卵巢节律的问题，没有卵巢节律建立，无排卵或排卵不规则时，内分泌一定是不正常的。大家想一下正常女性，3～5周一个生殖节律，这个节律是轴－腺－器官一系列相互对应的强大节律，体现了雌孕激素的序贯及许多因素参与。无排卵或排卵不规则时，内分泌水平是失序化的，是没有节律性的。那么调经或任何治疗的核心，是重启或重建周期，恢复节律。人工周期也是这样。因此，不是缺或不缺什么的问题，而是准确判断周期的具体时点后，通过治疗方案建立周期，或重启周期的过程。缺或不缺什么激素，没有实际意义。围绝经女性可以出现雌激素不足相关的血管舒缩综合征，其实质是卵巢衰老，性轴节律的低下或停止有关。那么需要最低效量给予激素，并周全考虑可能出现的问题，如乳腺、潜血栓、心血管、免疫等相关基础情况，并注重观察内膜等情况，必要时撤血以保护内膜。就是这种激素替代的治疗，也不能简单说是缺雌激素，而是卵巢衰老的表现之一，决不仅仅是某一激素的问题这么简单。也不是说激素替代治疗了，就可以无事无忧了。医生最重要的是恰当、合理，知其后果，更知利弊，重在权衡。最大限度趋利避害。

(九) 该患者因为备孕，近4个月出现月经失调，近期异常出血23天，提示过于紧张，人体处于应激状态等有关，并提示近期饮食不安全有关。各种因素导致了无排卵或排卵不规则，导致月经失调和异常子宫出血。这与备孕是背道而弛的。其实任可疾病的发生，都有基础，这些基础存在于生活中，是生活方式造成的，包括精神情绪、应激、饮食、作息、运动等。对于日常生活、饮食、运动等多方面情况，最大限度询问和了解，利于整体上更深入了解病情及其发生与发展，并提供科学合理的指导。如果致病因素在生活中仍然存在，没有纠正，那么发生疾病只是时间问题。所有疾病都是一样的，尤其是生殖内分泌疾病与日常生活方式密切相关。应激与生殖内分泌密切相关，我有时间专门讲一下，30年前读硕士研究生时，这是讨论的一部分。该患者FINS（空腹胰岛素）高，需要改善，不仅仅是二甲双胍等药物，最重要是饮食、运动、情绪、应激状态等调节，这比任何药物都要重要，这也是未来健康的基础。

(十) 异常出血病例均需要重视，鉴别诊断是很重要的。需要随访，排除各种其他问题如生殖器肿瘤，内膜本身的各类病变，凝血机制和血液系统疾病，肝肾功能、甲状腺和肾上腺等等情况，能明确更多时，判断和失误才能减少。这个患者26岁，近期月经失调及异常子宫出血，可以暂不考虑宫腔镜手术及病理检查，而是首先孕激素转化内膜后，看新周期重建的情况及内膜、内分泌等综合情况。

爱小问1

认真读了王若光老师说的这几段落，“不能赞同更多”，仅一处不明了，请您指导：1、黄体酮胶囊和胶丸剂型使用上有区别吗？2、如果说黄体酮不适感多而不建议大于6天，那么考虑到黄体酮口服利用率差，用3到6天不能充分转化压制内膜怎么办？黄体酮肌注的话您采用吗？用多少量，用几天？

黄体酮胶丸（如琪宁），100mg，胶丸包装；黄体酮胶囊（如益玛欣）50mg，胶囊包装。剂量不同，所含黄体酮是一样的。黄体酮胶丸或胶囊，主要是肝脏负担及消化道反应，其实口服黄体酮制剂的反应很多人受不了。可以阴道制剂用药，剂量大而反应小。黄体酮肌注也是可以的，但都存在肝脏首过效应问题。还有黄体酮胶丸、囊、注射剂，其作用受体是4个方面，地屈孕酮主要是单一受体作用，转化脱落内膜，在耐受性和安全性及更长疗程方面，地屈孕酮是具有优势的。所以地屈孕酮是一个好的选择，在药理和毒理方面也很安全，但决不是为地屈孕酮做广告。

爱小答1

临床上我观察黄体酮胶丸反应大，头晕、乏力、恶心较明显，黄体酮胶囊倒是没有明显反应。一般反应大的我们都是睡前口服。

爱小答2

爱小问2

王老师，这个病例有没有可能存在子宫内膜息肉呢？彩超也许看不到。

是的，相关情况未明，孕激素方法压制转化脱落方法，会更高效率一些。

爱小答1

有些较小的息肉，特别是小于5mm的，经过药物性刮宫后可以随撤血一起排出。

爱小答2

王若光，湖南省第二人民医院妇产科，医学博士，生物学博士后，教授，博士生导师。从事中西医结合妇产科学科研、教学、医疗工作30年，擅长妇科及生殖内分泌疾病中西医结合诊治。主要从事中西医结合妇科与生殖内分泌，不孕不育诊疗，出生缺陷产前诊断，中药药理学及新药研发，熟悉分子药理学、毒理学、药用植物与中药化学、药剂学、生物化学、分子生物学、生理学、分子病理生理学、妇产病理学、超声诊断学等。