无创产前检测?二胎时代不可不看!

基因改变世界

细胞改变生活

二胎时代来临，高龄孕妇随之增多，防治出生缺陷成为全社会关注的焦点。国家卫生计生委数据显示：2016年全国住院分娩活产数达到1846万，较2015年增长11．5％，二孩及以上占比逾45％。

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出生缺陷

出生缺陷又称胎儿先天畸形或先天异常，是指出生前在母体子宫内发生的发育异常。

随着卫生状况和生育医疗保健水平的提高，新生儿死亡率呈下降趋势，2016年，全国孕产妇死亡率下降到19．9／10万，婴儿死亡率、5岁以下儿童死亡率分别下降到7．5‰和10．2‰。而出生缺陷造成的胎儿和新生儿死亡比例在逐渐增加。每年新增约90万例，占全部出生人口的4%～6% 。

出生缺陷儿即使存活也常会留有残疾，严重影响将来的生活质量，给家庭和社会造成沉重的经济负担和精神痛苦。

唐氏综合征(又称21-三体综合征、先天愚型)是最为常见的由染色体非整倍体导致的出生缺陷，发病率可达1/600至1/800。目前针对唐氏综合征的常规血清生化筛查漏诊率高达20%-40%，且误诊率较高。

广泛开展产前筛查与诊断，及早发现严重致残或致死性疾病，终止妊娠是预防出生缺陷、提高我国人口素质的重要措施。

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传统产前筛查

传统的产前筛查又称为唐氏筛查，是以筛查唐氏综合征为主要目的的筛查方案，对18-三体、开放性神经管缺陷有一定的提示作用。唐氏综合征是发现最早、最常见的染色体病，在新生儿中的发病率为1/600～1/800，占新生儿染色体病的70%~80%。

唐氏筛查主要是在孕早期和孕中期检测孕妇几种血清标志物和超声检测，结合年龄、孕周等因素，综合评估胎儿的患病风险，提高检出率。

受各地区医疗、经济水平影响，唐氏筛查常难以获得理想检出率，不是每一个唐氏患儿的指标都表现异常，漏检时有发生，导致唐氏综合征患儿的出生。筛查具有一定数量的假阳性结果，意味着许多孕有正常胎儿的孕妇需要接受侵入式产前诊断，增加流产风险。

目前的产前筛查与产前诊断仍有待进步提高，急需准确的无创产前筛查方法。

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无创产前检测的发展

1969 年有研究者在孕妇外周血中发现男胎细胞分裂相，提出母血中可能存在胎儿细胞的假说。

基于此，有研究者从孕妇外周血中提取到胎儿有核红细作为研究的靶细胞，胎儿有核红细胞被认为是目前最理想的胎儿遗传物质来源细胞。但由于孕妇外周血中胎儿细胞数目少，每毫升母血中仅有1~2个完整胎儿细胞，必须进行有效富集和分离才能用于诊断性研究，现有的分离富集方法繁琐、复杂且价格昂贵，难以在临床上推广应用。

1997年，Lo等在孕妇外周血中寻找胎源性遗传物质，通过检测怀有男胎孕妇血中Y染色体的DNA序列，证实孕妇外周血中存在游离胎儿DNA（cell-free fetal DNA，cff DNA），由此为无创产前诊断开辟了新纪元,取得重大突破。cff DNA浓度可达到母血中总DNA的10%，使得利用孕妇外周血检测胎儿染色体疾病和基因疾病成为可能。在妊娠7周就可以在孕妇外周血中检测到cff DNA，浓度随孕龄增加而升高，分娩后迅速从母血循环中清除，平均半衰期为16 min，且本次妊娠进行的各项产前检测不受上次妊娠影响，因此cff DNA可以作为一种妊娠生物标记物。

2008年，Chiu等首次应用大规模并行基因组测序技术（massively parallel genomic sequencing，MPGS）检测cff DNA。MPGS是一种DNA测序技术，可以检测短到几百个碱基对、长到数百万至数十亿碱基对的DNA分子，具有所需样本量较少、高通量、检出率高、无创等优点，由此检测孕妇外周血中cff DNA来筛查21-三体技术得到进一步发展。运用MPGS分析技术随机检测母体血浆样本中cff DNA序列，来判断来源于21号染色体的cff DNA是否增加，以确定胎儿是否为21-三体综合征患儿。

2011 年Chiu等应用孕妇血浆DNA高通量测序技术进行大规模前瞻性研究，发现该方法对于检测21-三体综合征的灵敏度和特异度分别达100%和97.9%；对18-三体和13-三体检测的灵敏度和特异度分别为91.9%和98.0%及100%和98.9%。

国内研究显示此方法检测胎儿染色体拷贝数异常的灵敏度和特异度为100.0%或者为100.0%和96.7%。应用NIPT技术对孕妇进行胎儿非整倍体检测，显示该方法对21-三体及18-三体综合征检测的特异度和灵敏度均为100%，阳性预测值100%。

2014年3月，国家卫生和计划生育委员会发布了《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》，希望通过试点形式规范和探索无创产前筛查在临床的应用。

2015年1月，国家卫生和计划生育委员会发布了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》，通知中不仅明确规定高通量基因测序NIPT的临床适用范围，并且严格制定了临床服务流程。

随着试点单位的确定，行业标准不断完善，以及新的法律、法规对NIPT行业的约束和管理，整个NIPT行业在我国更健康、稳定、持续地发展。

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注意

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NIPT技术只是一种筛查方法，不是诊断方法。目前NIPT可以在孕12周甚至更早进行，但如果仅有NIPT阳性，并不能确定胎儿一定存在缺陷，NIPT筛查结果不能作为中止妊娠的指标，还需要羊水穿刺来验证；要等到孕18周以后抽取羊水，进行染色体核型分析，染色体结果阳性才可以作为中止妊娠的依据。

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总结与展望

总之，无创性产前筛查胎儿非整倍体技术的广泛开展，是产前筛查手段的巨大进步，尤其为最常见的染色体病21-三体综合征的出生干预，做出巨大贡献。与传统唐氏筛查相比，结果更准确；与羊水穿刺检查相比，胎儿没有流产风险，易于为孕妇接受。尽管还存在不尽如人意的问题，希望在不久的将来，随着临床试验逐步展开，新技术的不断涌现和推动，以及伦理和社会问题的解决，NIPT能逐渐替代传统有创产前检查，减少我国缺陷儿的出生，使众多家庭和社会受益。