“二胎”生育中的脑血管病风险

【编者按】随着国家“二胎”政策开放，更多的妇女进入了孕产群体，尤其是一些高龄妇女。脑血管病，特别是颅内动脉瘤，在这类特殊人群中的情况如何？临床上又该如何处理这些特殊类型的孕产妇？陶博士对此类问题进行了较为详尽的梳理，无疑对临床工作具有重要的参考价值。（TONY）

蛛网膜下腔出血（SAH）是常见的脑血管疾病，85%的SAH是由动脉瘤破裂引起。动脉瘤可发生于任何年龄，女性多于男性。妊娠期女性具有独特的血流动力学特点及激素水平改变，与动脉瘤的发生、发展及破裂可能有关。妊产期发生动脉瘤破裂可直接危及母亲生命，也可导致胎儿窘迫，甚至胎死宫内。对孕妇动脉瘤的处理既要遵从神经外科专科疾病的诊疗指南，又要顾忌相应的治疗给胎儿带来的潜在危害。虽然多国动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）的指南相继出炉，但仍有许多问题悬而未决，其中妊产期动脉瘤的诊治就是其中之一。

发病率及死亡率

妊产期SAH发病率为8-31/10万次分娩,与普通人群中女性aSAH平均发病率（11.5/10万人年）相比并无显著升高，但大约一半的孕期脑血管病是自发性SAH。妊产期aSAH产妇病例死亡率（case-fatality）为50%，与普通人群死亡率相近，胎儿死亡率为17%。随着产前检查的完善及产科医护水平的提高，与妊娠相关的直接死亡病例逐渐下降，对非产科致死原因的控制对降低孕产妇的死亡率显得尤为重要。据报道，大部分妊期SAH是非动脉瘤原因引起，SAH仅占所有孕妇死因的10%，但占非产科死因的40%。

妊娠及产褥期是否增加aSAH风险目前尚无定论

1. 支持增加风险理由如下：

1)血流动力学改变：妊娠期母体的血容量较孕前增加 30％～60％，每搏输出量和心率增加 30％～50％，动脉压、静脉压上升，导致血管壁压力升高。血压在妊期也出现波动，妊早、中期血压轻度下降，至妊晚期回归正常后轻度升高。

2)性激素水平改变：妊期雌激素水平成百上千倍升高，孕激素、β-HCG及松弛素水平也显著上升。

上述全身性机械作用及脑血管局部的生物作用使得脑动脉壁内膜增生、中层组织结构及成份变化（网状纤维碎片化、弹力纤维正常波纹消失、酸性粘多糖减少），诱导动脉瘤形成，促进动脉瘤在孕期快速进展及破裂。

2. 近来流行病学调查不支持妊期增加动脉瘤破裂风险：

2013年发表在Neurosurgery杂志的研究通过调查1988-2009年美国全国住院病人样本(NIS)数据库发现,妊娠期有714住院例次、分娩期172例次动脉瘤破裂，193例次在妊娠期及218例次在分娩期发现非破裂动脉瘤。结果显示，妊娠期动脉瘤破裂发生率为1.4%，分娩期为0.05%，与人群非动脉瘤破裂风险相似。

妊产期aSAH临床表现

同非妊患者一样，以突发剧烈头痛为主要表现，可有恶心、呕吐；伴发血肿或梗死可出现局灶性神经功能障碍。14%的患者以抽搐为首发症状。诊断上应该注意以下几点，以免误诊，延误进一步治疗。

1. 头痛孕期及产褥期头痛是孕产妇常见的症状，病因很多，其中偏头疼最为常见。腰麻剖宫产后脑脊液流失导致低颅压头痛是麻醉医师关注的重点，需要鉴别。偏头疼急性发作与产后头痛需要与aSAH爆裂样疼痛区别。

2. 抽搐前兆子痫及子痫的主要临床表现是高血压、蛋白尿及抽搐发作，而大部分动脉瘤破裂患者有一过性反应性高血压，30%患者会出现蛋白尿，需要通过病史及其他血尿检查排除以抽搐为首发症状的aSAH。

妊产期aSAH的诊断

一旦临床怀疑动脉瘤破裂，应该首选CT检查，急性期SAH的CT诊断敏感性几乎接近100%，且在各大小医院应用十分普遍，检查过程迅速，可急诊进行，因此十分适合SAH这类急性血管病的诊断，绝大部分文献报道妊产期SAH诊断是通过CT检查。不应考虑电离辐射对胎儿的影响延误了诊断。同未孕人群一样，若CT检查阴性而临床表现又高度怀疑aSAH，可进一步行腰椎穿刺脑脊液检查或MRI（DWI，或梯度回波成像）检查排除。SAH明确之后，随后同时进行的CTA检查往往可以明确破裂动脉瘤的位置、大小。对于SAH出血方式高度怀疑动脉瘤而CTA检查阴性、形态复杂动脉瘤、巨大动脉瘤则需进一步行DSA检查。

妊产期aSAH的治疗策略

动脉瘤破裂诊断明确，随即需要组建多学科治疗团队，包括神经外科医师，神经介入医师，产科医师，麻醉科医师及新生儿科医师。虽然目前尚无相应指南指导治疗，妊产期aSAH的处理应该视患者与同未孕病例一样，遵从神经外科处理原则，优先考虑破裂动脉瘤的治疗，以免再次出血或因其他并发症危及孕妇生命，同时间接危害胎儿，这已达成共识。

1. 手术开颅夹闭与血管内介入治疗的选择

动脉瘤闭塞方式的选择主要依据动脉瘤的特点和产妇的病情严重程度，也取决于当地治疗经验。对于分娩时机尚不成熟的孕妇，血管内介入治疗有以下局限性：更长时间的辐射暴露；全身化肝素抗凝剂应用；动脉瘤闭塞不全和再次破裂较手术夹闭风险要大；以及介入手术室条件限制，术中胎心监测若出现胎儿窘迫，不能行急诊剖宫产抢救胎儿。有研究中心推荐手术直接夹闭，减少胎儿辐射及降低母亲妊娠后期或再次妊娠时动脉瘤复发、破裂的可能。对于分娩条件已具备，先已行剖宫产的患者，如果手术夹闭和血管内介入技术上均可，优先选择手术夹闭，可以减少术前夹闭等待时间，同时避免多次麻醉。

2. 分娩时机

早期（<24周）：此期胎儿存活率极低，若动脉瘤闭塞完好，母亲预后良好，应继续妊娠至足月，分娩方式根据产科专科意见，如无剖宫产指针，优先选择经阴道分娩。

24-34周：依据母亲和胎儿情况个体化治疗。如果有严重颅内高压（合并血肿或脑积水），急诊行血肿清除或侧脑室外引流。术中严密监测胎儿情况（胎心监测），若持续出现胎儿窘迫，应暂停颅内手术，急诊剖宫产分娩胎儿。

34周以后：胎儿已成熟，急诊剖腹产后行动脉瘤闭塞手术。

分娩时动脉瘤破裂：先急诊剖腹产或与动脉瘤闭塞手术同时进行

产后动脉瘤破裂：治疗上与未孕产妇动脉瘤破裂一样

有学者认为合并动脉瘤分娩时机只与孕周有关，与母亲动脉瘤临床表现及出血时影像学严重程度无关。因此，孕早中期常常与非孕患者一样，动脉瘤治疗后继续妊娠至足月再分娩。孕末期，动脉瘤治疗之前分娩几率增大。

3. 分娩方式选择

1）下列情况应考虑急诊剖腹产分娩

母亲病情危重，生命危在旦夕：昏迷，脑干功能损伤；

动脉瘤治疗与预期分娩之间间隔<8天；

动脉瘤破裂发生在妊娠晚期，特别是在34周以后；

分娩发生在动脉瘤治疗后不久；

动脉瘤闭塞不全或母亲临床分级重；

2）阴道分娩

动脉瘤闭塞完好，母亲临床分级良好的情况，神经外科无禁忌症反对经阴道分娩。

当前证据认为经阴道或剖宫产不影响未治疗血管疾病的出血风险,但是未破动脉瘤的产妇经生理产道分娩时应避免分娩时屏气（bearing down efforts：虽然颅内压与动脉压都有上升，但颅内压下降高峰较动脉压快），通过缩短第二产程，硬膜外麻醉镇痛，及必要时辅助器械分娩降低阴道分娩时破裂风险。

妊娠期动脉瘤治疗策略

孕期	动脉瘤部位	治疗方式	分娩方式	分娩时机
孕早期	前循环	夹闭	阴道分娩	治疗后足月产
	后循环	栓塞/夹闭
孕中期	前循环	夹闭	阴道分娩	治疗后足月产
	后循环	栓塞/夹闭
孕晚期	前循环	夹闭/栓塞	剖宫产	治疗前/与治疗同时进行
	后循环	栓塞/夹闭

妊产期aSAH的并发症治疗

再出血

动脉瘤破裂再出血是aSAH最严重的并发症，高达60%患者因此并发症死亡。抗纤溶药如氨基己酸用于普通人群中动脉瘤闭塞术之前，以减少再破裂风险，但在孕产妇中应避免使用，因与业已存在的高血凝状态一起容易导致血栓形成，及脑缺血可能。高血压是再出血的重要危险因素，妊娠期高血压的治疗药物包括拉贝洛尔、肼苯哒嗪、硝苯地平等，长期服用对孕妇是安全的；ACEI抑制剂和血管紧张素受体阻断剂可导致严重的先天畸形，孕妇禁用；硝普钠有潜在的胎儿氰化物中毒可能，孕期使用存在争议。

迟发性脑缺血（DCI）

文献数据合并分析统计结果显示孕产期DCI发生率约为15%，明显低于普通人群30%的发生率。原因可能为：孕期DCI被低估了，或发生了文献未报道；另一可能是孕期生理性高血容量及血液稀释起到了天然保护作用。

1. 尼莫地平

预防或治疗DCI，针对普通人群，指南推荐连续口服尼莫地平21天（1类，A级证据），但在孕期不良作用尚不清楚。在动物实验中发现尼莫地平有潜在的致畸性和胚胎毒性，但对胎儿的直接作用不明确。另外，尼莫地平有部分降压作用，治疗期间需监测血压，防止低血压导致胎盘血流低灌注、引起胎儿缺血缺氧。

2. “3H”治疗

“3H”是高血容量、血液稀释及高血压治疗的总称，虽然没有随机对照试验证实3H疗效，但很多临床观察发现3H治疗可以很快改善患者症状，而终止治疗则症状恶化。2012版美国aSAH指南并未否定3H治疗，但强调了正常血容量而非高血容量应用于DCI的预防。多巴胺及血管加压素可用来诱导高血压。值得注意的是，妊晚期生理性高血容量使得心脏扩大三分之一左右，应用3H治疗应该防范急性心肌病及心衰的发生。

3. 其他

罂粟碱作为术中缓解大血管痉挛的备用药物，对胎儿的影响尚不可知。

癫痫

痫性抽搐在孕产妇aSAH中的发生率为14%，与普通人群aSAH发病率相似。指南推荐出血后短时预防性使用抗癫痫药物（AED），不推荐长期服用AED，但在高危因素存在时（如已发生过抽搐，并发颅内血肿，恶性高颅压，合并脑梗死，大脑中动脉瘤），应考虑使用（IIb类，B级证据）。

大部分AED具有致畸性导致颅面发育异常、生长及精神发育迟缓，还可导致新生儿凝血功能障碍、新生儿窘迫及戒断综合征，另外引起母亲叶酸缺乏。那么孕产期如何选择AED呢？

大部分AED属于妊娠C（拉莫三嗪）和D级药物（丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠），其中丙戊酸钠致畸性最大，呈剂量依赖性，应尽可能避免使用。

新型AED如奥卡西平、妥泰、加巴喷丁、开浦兰等基于初步小样本研究显示不增加大部分先天畸形发生率，可以选用。

对于aSAH后抽搐发生可静脉选用苯二氮卓类药物（地西泮、氯硝西泮等），分娩时抗癫痫可选用苯妥英钠<50mg/min静脉输入。

妊娠中晚期血容量及肾血流量增加，分别导致药物浓度稀释及肾排泄增加，需要增加AED剂量保证血药浓度达到治疗水平，必要时行血药浓度检测。

建议服用AED孕妇在妊娠最后1个月每天口服维生素K1 10 mg，1次/d，临产前后给予产妇和新生儿常规肌肉注射维生素K1 1 mg，1次/d，预防产后新生儿出血。

孕期使用AED的孕妇应补充叶酸0.4～5.0 mg/d防止叶酸缺乏导致神经管发育不全。

妊产期aSAH的诊治过程中电离辐射

aSAH的诊治过程涉及多次电离辐射暴露，最常见的是诊断过程中所需要的CT、CTA及DSA检查，另外动脉瘤介入治疗也置胎儿于较长时间电离辐射之中。辐射对胎儿的影响高度依赖辐射剂量及辐射暴露时胎儿所处发育阶段，吸收剂量越大，辐射破坏作用越大。在妊娠前2周，辐射可以导致胚胎死亡；6-8周细胞分化，器官发育开始，辐射可能导致先天畸形；8周到出生，辐射可能导致发育迟缓出现小头畸形，精神发育迟缓和儿童肿瘤。当前观点认为低于50mSv的辐射剂量不会增加发育畸形和流产风险。国际放射保护委员会申明100-200mSv以上的阈值才有可能导致胎儿畸形及神经系统发育异常。美国妇产科协会则推荐医生向女性患者提供医疗咨询时，应该指出单次诊断检查产生的X光暴露不会对胎儿造成不良影响。妊产期aSAH诊治过程中产生的电离辐射对胎儿的风险有多大，防护措施又有哪些呢？

一次头部CT产生的放射剂量为1.1-2.5mSv，一次CTA产生3.57-5.73mSv，一次DSA检查则高达10.5mSv。上述放射剂量指全身剂量，胎儿吸收剂量显然要少得多，据报道一次孕妇头部CT检查胎儿吸收辐射剂量<0.001mSv。血管内介入治疗对胎儿的影响也有研究。据报道1次血管内介入治疗胎儿吸收辐射剂量为4.9mSv，低于致畸剂量。有学者构建模型（腹股沟照射0-30秒，头部扫描15-45分钟）发现胎儿吸收剂量为0.17-2.8mSv，远低于出生时遗传疾病发生和儿童肿瘤自然累计风险。当然，尽可能降低辐射剂量是放射科医师追求的目标，具体措施包括采用设置更安全的扫描参数、检查时遮蔽胎儿、在DSA检查时尝试采用桡动脉穿刺让X光透视远离腹部。

妊产期未破动脉瘤的处理

未破动脉瘤在人群中发病率为5/10万例，指南推荐微小未破裂动脉瘤可以观察。针对已发表的所有妊娠相关动脉瘤文献数据的合并分析结果显示64.3%的未破动脉瘤是观察治疗，而接受手术治疗的未破动脉瘤平均直径在4.4mm，5个未接受治疗的未破动脉瘤，有2个在经阴道分娩时发生动脉瘤破裂。因为妊产期血流动力学变化可能增大未破动脉瘤破裂风险，对妊娠期未破动脉瘤应该更加谨慎随访，一旦发现动脉瘤长大，或者>6mm, 应该及时干预。最佳干预措施目前尚不清楚。

高危人群筛查

日本国家心脑血管疾病中心于2009.1制定筛选标准，在妊娠12周后进行MRA检查。包括以下7条：1）慢性高血压病（≤160/110mmHg）; 2）有脑血管疾病病史；3）年龄40岁或以上；4）有脑血管疾病家族史；5）长期慢性头痛；6）有妊娠高血压疾病；7）肥胖，体重指数≥25kg/m2。其中满足第1或第2条，或者后5条中的任意2条及以上者，应进行MRA筛查。2年间11例患者接收筛查发现2例未破裂动脉瘤。对于筛查的必要性及这个标准的成本效益比目前存在争议。

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