案例:二胎妈妈引产成骨不全胎儿 基因检测结果指导生育

时间:6年前 (2018-03-03)来源:怀孕期阅读量: 649

导读:
2009年,荣荣在某市某医院出生了,但是出生后不久,父母便发现荣荣经常容易发生骨折。随着荣荣的成长,脊柱侧突、淡蓝色巩膜、牙本质生成不全等病症也逐渐显现。种种不详冲淡了一家人迎来新生命的喜悦。荣荣爸妈随后带着他去医院就诊,随后荣荣被诊断为成骨不全症。而荣荣父母也有了再生一胎的打算。

不幸再次降临
2015年1月,荣荣妈妈已怀孕12周了。在一次B超检查中,医生发现胎儿骨骼异常。由于已生育一个成骨不全症的患儿,荣荣妈立马谨慎了起来,怀疑肚子里的孩子可能也患有成骨不全症。在经过痛苦的挣扎后,荣荣妈做了引产手术。医院建议将部分胎儿组织样本做基因检测,进一步确定病因,并推荐其向华大基因寻求帮助。
基因检测查明真相
2015年3月,华大基因对荣荣妈妈引产的胎儿样本进行了成骨不全症相关的基因检测,检测结果为阳性,在COL1A1基因上发现一个已知致病突变。后续的家系验证结果显示,荣荣也存在COL1A1基因的该已知致病突变,结合荣荣的临床症状和相关基因检测结果,基本上可以确诊荣荣和被引产的胎儿均患有III型成骨不全症。但奇怪的是,并未在其父母身上发现该致病突变。

华大基因遗传专家解释,荣荣父母未检出相关突变极大可能是由于荣荣父母一方存在生殖腺嵌合现象,部分生殖细胞携带了致病基因突变,并遗传给了孩子,生育患儿的风险会明显增加。建议荣荣父母再生育时可以选择产前诊断,或试管婴儿的方法进行种植前基因诊断(PGD),对下一胎针对该致病突变进行产前诊断从而避免同样悲剧的发生。

同时,也强烈建议父母在生育过一个患儿后,尽量查明孩子的病因后在医生的指导下备孕,我们要用科学的手段避免悲剧再次发生。
什么是种植前基因诊断?
PGD (preimplantation genetic diagnosis),即种植前基因诊断,也就是第三代“试管婴儿”。主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的,精子卵子在体外结合形成受精卵,并发育成胚胎后,要在其植入子宫前进行基因检测,以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。目前植入前遗传诊断能诊断一些单基因缺陷引发的疾病,比如说血友病、地中海贫血症等疾病,即可通过此类诊断来判断胚胎是否携带致病基因突变。

种植前基因诊断还适用于年龄超过35岁的妇女筛选非整倍体,解决年长妇女因胚胎基因异常引起的不孕或流产;对平衡易位的夫妇选择基因平衡的胚胎进行移植。从根本上提高第一、二代“试管婴儿”的妊娠成功率,降低自然流产率,提高妊娠质量,可有效地避免因盲目地移植了携带异常基因的胚胎而不得不在孕期终止妊娠。
什么是成骨不全症?
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疾病概述

成骨不全症(osteogenesisimperfecta,OI)又称脆骨症(brittle bone disease),是一种常染色体遗传的先天性疾病,由遗传性中胚层发育障碍造成骨骼脆性增加及胶原蛋白代谢紊乱为特征的结缔组织异常性疾病。多数为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传。OI病变不仅限于骨骼,其他结缔组织如皮肤、筋膜、肌腱、韧带、动脉、角膜等也常被累及,不同个体间病情严重程度有较大差异。

OI的发病率为6-7/100,000,I和IV型最常见,发病率为4-5/100,000,占所有型别的近一半。男女发病率相当,为罕见疾病,OI发病的家族性明显。

绝大部分OI患者的病因与Ⅰ型胶原蛋白相关基因的突变有关,包括编码Ⅰ型胶原蛋白的基因和编码与Ⅰ型胶原蛋白转译后修饰、胞内转移有关蛋白的基因。

另外,OI的分类中还包含了一些表现为骨骼易脆性的遗传病,由编码与基质内稳态相关蛋白的成骨细胞基因突变导致,而与胶原代谢和基质结构并无直接关联。成骨不全症是一类临床表现为骨质脆弱、易骨折等特征的罕见遗传性疾病。绝大多数(90%以上)显性患者发病系由Ⅰ型前胶原α链COL1A1COL1A2基因突变引起胶原合成量不足,或结构改变。

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病因学

大部分(约90%)OI病例的遗传方式均为常染色体显性遗传,基本都是由于编码Ⅰ型胶原蛋白的基因COL1A1COL1A2突变导致。COL1A1编码α1链,含51个外显子,定位于17q21.33;COL1A2编码α2链,含52个外显子,定位于7q21.1。根据突变产生的效应,可将编码1型胶原蛋白基因的突变分为两类:一类称为“included mutations”,即成熟胶原分子中含有突变基因的产物,导致合成的胶原蛋白结构异常,这类突变往往引起严重的OI(Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ型);另一类称为“excluded mutations”,即成熟的胶原分子中不含突变基因的产物,这类突变造成无效的COL1A1等位基因,Ⅰ型胶原蛋白结构正常,但是数量减少,通常为正常数量的一半。无效COL1A1等位基因的产物是不能正常折叠的胶原前体,在细胞内被过度修饰并累积,最终被降解。这一过程称为“前胶原自杀(procollagen suicie)”,因而不产生异常胶原分子。正常的Ⅰ型胶原分子需要两条α1链,当α1链数量只有正常的一半时,正常的Ⅰ型胶原蛋白产量也减少了50%,从而导致Ⅰ型OI。
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诊断及预后

四项主要诊断标准是:

  1. 骨质疏松和骨的脆性增加。

  2. 蓝巩膜。

  3. 牙质形成不全(dentinogenesis imperfecta)。

  4. 早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。

上述四项中出现两项特别是前两项,即可诊断。结合影像学检查有助于诊断。病因诊断有赖于COL1A1COL1A2基因的分析。随着分子医学的进步,将来基因检查也可能成为例行的检查项目之一。约有90%的患者可检测出COL1A1COL1A2基因的突变。畸形轻者预后较好,发病年龄越小,预后越差。及至成年,由于过去曾发生多次骨折,下地活动受限,造成严重残废。

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治疗及展望

成骨不全症目前尚无有效治疗方法,主要是预防骨折,要严格保护患儿,一直到骨折趋减少为止,但又要防止长期卧床的并发症。目前药物的治疗大多为支持性治疗,包括氟化物、抑钙素、活性维生素D3加上钙片等等以增强骨质。目前常用的药物主要为双膦酸盐类化合物。

其他研究发展中的治疗方式还有骨髓干细胞移植与基因治疗,但前者之临床效益尚未能评估,而后者还在初步的研究阶段。
参考文献
[1]Gentile F V, Zuntini M, Parra A, et al. Validation of a quantitative PCR–high‐resolution melting protocol for simultaneous screening of COL1A1 and COL1A2 point mutations and large rearrangements: Application for diagnosis of osteogenesis imperfect [J]. Human mutation, 2012, 33(12): 1697-1707.

[2]Stephen J, Shukla A, Dalal A, et al. Mutation spectrum of COL1A1 and COL1A2 genes in Indian patients with osteogenesis imperfect [J]. American Journal of Medical Genetics Part A, 2014, 164(6): 1482-1489.

[3]崔英霞, 夏欣一, 史轶超, 等. 成骨不全症 Ⅳ 型家系 COL1A1 基因突变[J]. 临床检验杂志, 2009, 27(5): 344-346.

说明:为保护个人隐私,文中均用化名。此病例文章系华大基因授权独家转载,并已得到患者家属的许可。转载请注明:来源于同并相联(www.229andme.com)。

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