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时间：6年前 (2018-02-13)来源：怀孕期阅读量: 984
Fertility and sterility : 备孕路上，你不得不知的免疫大敌!
辅助生殖技术的成功率随着滋养外胚层生物活组织检查以及繁复的染色体筛查技术的应用而得到提高。然而，即使经过检测后，移植一枚整倍体的健康胚胎，也并非意味着所有胚胎都能正常在母体内附植，拥有成功妊娠的结果。对于造成健康胚胎附植失败的众多因素中，免疫系统可能是其中最合理同时也是最具有争议性的因素。
有数据显示，T型辅助细胞，特别是T型辅助1型细胞和T型辅助2型细胞的平衡，外周血和子宫自然杀伤细胞以及自身抗体，都被证实对胚胎附植具有不同的影响。许多研究者开发并利用了很多免疫测试或治疗手段以期待操纵体内环境而对胚胎附植有利。尽管我们已经确定免疫系统在胚胎附植中的重要作用，但我们对于生理层面的理解，更不用说病理生理学了，依然是非常不完善的。我们必须得到更多更明确的病因、检测以及应用治疗模式的证据。与此同时，免疫检测或使用免疫调节剂的经验性疗法必须在使用时异常谨慎。
众所周知，人类胚胎的非整倍性对于其生殖能力具有重大影响。当那些能可靠的应用于胚胎染色体筛查的技术出现时，我们获得的一手数据显示妊娠率显著上升。
这些技术通过胚胎筛查过程提高胚胎质量，从而提高临床以及持续的胚胎附植率。然而，精确的染色体筛查技术并不能保证完美的妊娠率;实际的数据显示，高达30%以上的正常胚胎在移植后依然无法获得活产后代。
尽管二代测序以外的亚染色体异常分析以及胚胎镶嵌性分析可能会产生更精确的结果，但是很显然，单纯的染色体分析不能回答我们的所有疑问。当研究复发性流产时，另外一个长期被假设并讨论的能影响生殖能力的因素是免疫系统因素。在此，我们着重讨论在移植健康的整倍体胚胎后，免疫系统如何造成胚胎附植失败。
T-型辅助细胞：TH1与TH2免疫
1型与2型T 淋巴辅助细胞比例不平衡将是引起妊娠失败的潜在免疫因素之一。T 淋巴辅助细胞表面表达CD4, 且通常可通过其分泌的某类特异性细胞因子来鉴定，它们能影响细胞免疫过程。T辅助淋巴细胞分为两大类，TH1 和 TH2。
TH1 细胞分泌的细胞因子通常都属于促炎症反应类型的，其中包括干扰素gmma, 肿瘤坏死因子 alpha，白细胞介素 1，2，12，15以及18。TH1 细胞分泌因子的促炎症反应将会被TH2 细胞分泌的因子，例如白细胞介素4，5，6，10，13 以及粒-巨噬细胞集落刺激因子，作用相抵消。因此，TH2 细胞分泌的因子主要功能在于抑制促炎症反应，所以通常被认为是抗炎症作用特征的。
人体内1型与2型T 淋巴辅助细胞比例的差异通常基于体内任意时间受到任意免疫刺激时的个体特性。妊娠伴随着1型与2型T 淋巴辅助细胞因子比例的变化，通常认为成功妊娠是2型T 淋巴辅助细胞占主导状态的。
事实上，强烈的TH2 抗炎症反应可能对于减轻子宫TH1 促炎症反应以及维持妊娠是必须的。婴儿出生时是处在以TH2为主导的环境中，并且TH1-TH2这种比例随着初始微生物的定植而快速改变。
TH2为主导的环境在早期妊娠中即形成，通常认为是由于升高的孕酮水平所致。此外，孕酮在升高TH2 细胞因子分泌的同时还能抑制TH1 细胞因子分泌。特定的，白细胞介素4，6水平升高，白细胞介素2，12以及干扰素gamma水平下降。即使胚胎本身会分泌白细胞介素10以及转化生长因子beta来支持TH2 占主导地位。
在动物模型试验中，在早期妊娠环境中直接给予细胞因子白细胞介素12，肿瘤坏死因子alpha，干扰素gamma等将会诱导以TH1为主的环境偏差生成。在此研究设定中，怀孕失败率上升。若紧接着给予细胞因子拮抗剂来阻断细胞因子的功能，将会有效预防流产。
有数据显示，在早期妊娠时失去TH2主导的子宫环境将会导致较差的临床妊娠结果。即使在孕酮水平足量的情况下，也依旧可能存在失去TH2主导的子宫环境。那些复发性流产的女性，同样拥有受损的TH2反应，例如白细胞介素4，6，10的水平下降，甚至显示出TH1 主导的环境条件。尽管TH1-TH2 比例动态平衡在早期妊娠阶段的变化是明确的，但是仍旧由一些机制并不清晰。
现在不得而知是否以TH2为主导的子宫环境的偏移，以及偏移后环境在早期妊娠中的维持是导致妊娠失败的最主要缺陷，亦或它们只是简单的次级缺陷，导致妊娠失败另有它因。例如，在三体胚胎(非整倍)附植后的胚胎发育妊娠失败，可以被看作是偏移至以TH2为主导的子宫环境对其妊娠失败产生作用，而并非本质原因。
期望通过改变TH1-TH2比例来改善子宫环境从而提高妊娠率是非常复杂的，需要涉及到诸多因素。我们必须意识到，在受孕之前，我们是无法检测到正常女性体内免疫系统TH1, TH2的主导性差异。事实上，在围植入期间隔，通常是TH1占主导的。因此，没有任何筛查测试可以提早判断未来孕期的TH1-TH2比例。
缺乏有效的筛查测试手段以及相对强关联的不正常TH1 主导环境条件导致妊娠失败都促使研究人员试图找寻免疫治疗手段来提高妊娠率。充足的数据再一次暗示免疫TH1-TH2比例不平衡是妊娠失败的最主要的病因学理论。但目前还不知道是否更正TH1-TH2的比例能在临床上证明其能避免妊娠失败或简单的延长妊娠失败前的时间。
使用肿瘤坏死因子alpha，内脂，静脉免疫球蛋白等可能能增加TH2主导性，但是其并未证实能改善复发性附植失败或复发性妊娠早期流产。
在使用这些药物时需要极度谨慎，严格遵守学术研究委员会的各项规定。
目前有很多的研究与讨论在关注外周与子宫自然杀伤细胞对生殖成功与失败的影响。外周自然杀伤细胞占外周血淋巴细胞数量的5%-10%，然而子宫自然杀伤细胞占子宫内淋巴细胞总数的70%-90%。在免疫组织化学的研究中发现，自然杀伤细胞的数目是能与其它淋巴细胞显著区分的。
此外，加上表型的区别，两类细胞的功能也不一样。外周自然杀伤细胞显示出强大的细胞毒活性且涉及到感染和肿瘤抵抗功能;相对比，子宫自然杀伤细胞则展现处有限的细胞毒活性。
因此，尽管很多研究都致力于研究外周自然杀伤细胞与子宫自然杀伤细胞的相对关系，但这可能是不恰当的，甚至可能在生理层面给患者产生错误的引导。子宫自然杀伤细胞在月经周期分泌中期的表型和分化并未有清晰的机制。现在学术界已经接受的理论是，外周自然杀伤细胞被募集然后分化成为子宫自然杀伤细胞或子宫自然杀伤细胞属于子宫内膜干细胞的分化产物。另外一种可能即是成熟的外周自然杀伤细胞被募集至子宫。
子宫自然杀伤细胞聚集在腺体周围的基质和血管中，细胞数目在增生期较低，在排卵后开始上升，于月经周期分泌中后期达到顶峰。更为重要的是，在绝经后女性的激素替代疗法中，外源添加雌激素与孕酮，同样能增加子宫自然杀伤细胞数目，因此，成功受精与生成胚胎并非一定需要子宫自然杀伤细胞的出现。相反，外周自然杀伤细胞数目在整个月经周期中波动不大。
对于子宫自然杀伤细胞数目在月经周期波动以及它们在胚胎附植期达到顶峰的现象研究，导致临床上对于反复妊娠失败女性体内子宫自然杀伤细胞的研究关注。
在对这些多次妊娠失败病例的研究中，发现众多的病人具有不正常的子宫自然杀伤细胞数目，以及伴随着改变了正常比例的CD56dim 和CD56bright细胞。此外，也有研究发现外周自然杀伤细胞参数与妊娠结果之间的关联。所有这些发现都引导人们致力于改变子宫内自然杀伤细胞数目，例如在治疗时利用系统性皮质甾类的免疫调节剂。然而，其它一些研究却没能发现自然杀伤细胞指数与妊娠成功与否的关联。
一个针对外周自然杀伤细胞与子宫自然杀伤细胞的系统回顾与元分析揭露一共12项研究均未能表明外周自然杀伤细胞数目或活性亦或子宫自然杀伤细胞密度能预测妊娠成功与否。研究者们均表示，目前自然杀伤细胞在妊娠中功能还不完全确定，在确定是否从筛查或免疫治疗角度能对妊娠有利前，需要进行更多的相关研究。
另外，值得注意的是，作为一种常规操作流程，自然杀伤细胞检测以及后续的免疫治疗在没有明确对患者有利的证据下进行是不妥当的。在最近的一些评论当中，此研究领域的先锋科学家们表示，额外的管制是必要的，因为潜在的风险以及这些检测和后续治疗的花销超过了其有利的成分。
目前也有一些自称能改变体内免疫环境的疗法可以提高妊娠成功率。它们包括使用脂质乳剂，静脉免疫球蛋白，皮质类固醇，抗肿瘤坏死因子以及粒系集落刺激因子。在使用这些免疫调节剂时，若没有得到管理部门审批，则可能引起相关感染风险。
此外，目前也不确定这些疗法对于子宫自然杀伤细胞活性的影响以及它们之间的互动对于正在进行的妊娠的影响。通过近期的在自然杀伤细胞免疫球蛋白样受体及其表达在绒毛外滋养细胞上人白细胞抗原C的配体互作研究数据，能很重要的帮助我们区分外周和子宫自然杀伤细胞数目和活性。
有学者提出假设，自然杀伤细胞能异体识别并介导胎盘形成过程。这种互作由Alecsandru 和 García-Velasco提出，其对子宫自然杀伤细胞在妊娠中的角色提出了新的思维范式。
此外，由于目前根本性的病理生理学是不完全且被误解的，研究者们提供了额外的证据解释了为什么利用各种免疫调节剂的广普免疫治疗方法并非完全有效。
自身抗体
免疫系统与附植失败牵连的另外一个方面是血液病理学。最突出的是抗磷脂抗体综合症，其由于抗磷脂抗体与滋养外胚层细胞的联合以及血管内皮生长因子及后续血管形成的的改变，导致出现不正常的早期妊娠血管内滋养层细胞入侵。众多对照组试验显示，胚胎附植失败的女性与对照组相比具有更高的抗磷脂抗体综合症发病率。但同样有数据显示，抗磷脂抗体综合症与胚胎附植失败并没有显著关联。
这些研究结合了不同的方法，例如病例对照研究，回顾性研究以及前瞻性研究等。
一项早期的元分析对七个研究项目数据分析后发现经历体外受精的女性中，是否拥有抗磷脂抗体综合症对于临床妊娠结果或活产率没有显著性差异。
根据2008年美国生殖医药协会发布的研究结果显示，在12项研究中，对多达2000名以上的病人进行跟踪后发现，是否患有抗磷脂抗体综合症对于病人进行试管婴儿的成败并没有显著性差异影响。因此，在经历试管婴儿治疗的夫妇中，不一定会需要监测抗磷脂抗体水平，也不代表需要根据其来调整治疗方案。
然而，很多研究并未监测病人反复试管婴儿失败的现象而只是观测其中一个周期而已。一个更加系统的包括29项研究，多达5000名以上患者参与的分析结果显示，出现一项或多项抗磷脂抗体综合症将会提高辅助生殖技术失败风险。然而，大多数研究属于病例对照设计，因此研究者认为总体的方法轮质量较差，继发于不适当的对照组选择。
此外，当进行抗磷脂抗体综合症亚型研究时，辅助生殖技术治疗失败的女性通常狼疮抗凝物，抗磷脂酰丝氨酸抗体，抗磷脂酰肌醇，抗磷脂酸，抗磷脂酰甘油等检测显示阳性，但没有观测到与抗心肌磷脂抗体，抗B2糖蛋白1型抗体，以及抗磷脂酰乙醇胺的显著关联。
想得出一个更准确的答案需要更充足的研究人数。比如，期望在一项研究中得到具有80%可信度的研究结果且分析两者间具有20%的差异性，需要研究的群体数量为1300人患有抗磷脂抗体综合症，8200人正常，假设16%的抗磷脂抗体综合症患病率。
因此，辅助生殖技术与抗磷脂抗体综合症之间的关联依旧具有争议，美国生殖医药协会目前反对在使用辅助生殖技术治疗的夫妇中进行常规性的抗磷脂抗体综合症检测。
作为复发性附植失败的可行疗法，基于复发性流产患者数据研究，阿司匹林与肝素都已被探索作为治疗抗磷脂抗体综合症的方法。
阿司匹林能通过抗血栓素作用抑制血小板聚集，并可能拮抗抗磷脂抗体综合症介导的绒毛膜蜕膜空间凝固性过高现象。
肝素在理论上通过抑制磷脂抗体结合来发挥保护性作用，因此能在损伤中保护滋养外胚层细胞。
总体来说，血栓形成倾向与附植失败之间的关系依旧不是非常清晰。
确实，即使独个个体或群体一起分析单核苷酸多态性与血栓形成倾向的关联时，结果都不能预测活产率或妊娠失败率。
那些认为复发性流产与与血栓形成倾向相关的结论都仅仅局限于部分文献资料上。那些结论得出都是通过小规模病例对照实验得出，但是收到很多其它研究学者的反驳。除非拥有更大规模的前瞻性研究进行，不然很难为有血栓形成倾向的的试管婴儿病人作出常规筛查或经验性检查推荐。
然而，有证据显示对拥有血栓形成的条件的个体以及复发性附植失败患者进行常规筛查或经验性检查治疗会存在益处。因此，对于复发性附植失败病人进行血栓形成倾向检测，且如果其被鉴定患有血栓亲障碍，后续对其进行进一步治疗都是合理的。
结论：附植成敗与免疫系统之间的关系依旧是神秘的。
尽管我们确定免疫系统在胚胎附植阶段扮演一定角色，但是我们从生理层面的理解，更别提病理生理学角度的理解都是非常不完善的。
在关于自然杀伤细胞的辩论当中，很多学者试图通过研究循环当中的外周自然杀伤细胞从而来预测子宫内膜里的自然杀伤细胞。然而，几乎没有任何生理性机制存在让我们可以预测两者的关系，现实试验中也并未出现。
目前展现出来的绝大多数数据都暗示两者之间的因果关系，但是具体关系的揭露仍在持续发展当中。直有等到我们拥有更清晰的因果关系证据存在，才有可能将之应用到治疗当中并可能有效的改善免疫系统。
同时，在使用免疫调节剂进行免疫检测或经验性治疗时必须非常谨慎。
参考文献：
Jason M. Franasiak, M.D., T.S. (A.B.B.) and Richard T. Scott, M.D., H.C.L.D./A.L.D. (A.B.B.). Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos. Fertility and Sterility, http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.04.019 .
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