妊娠滋养细胞疾病与“二胎”妊娠

欢迎关注“西安交通大学学报（医学版）”

作者简介

安瑞芳，西安交通大学第一附属医院妇产科主任及妇产科学系副主任!，主任医师，教授，肿瘤学博士，博士生导师。现主要从事妇科肿瘤（特别是妊娠滋养细胞肿瘤）、生殖道感染性疾病、宫颈病变等临床研究工作。曾赴美国俄勒冈州波特兰ProvidenceCancer Center，Oregon Health and Science University研修学习。现任中国医师协会妇产科医师分会常委、中华预防医学会妇女保健分会常委、中华医学会妇产科分会生殖道感染组成员、中国妇幼保健协会妇女病防治委员会副主任委员、妇幼健康研究会生殖道感染专业委员会副主任委员、陕西医学会妇产科分会副主任委员、陕西性学会阴道镜和宫颈病理分会主任委员，国家自然科学基金通讯评审专家。《中国妇幼健康研究》杂志副主编，《中国实用妇科与产科杂志》、《实用妇产科杂志》、《中国计划生育和妇产科》、《国际妇产科杂志（中国版）》等杂志编委。近5年发表论文50余篇，其中SCI收录10篇，Medline收录13篇。主持国家自然科学基金面上项目2项，主持2016年陕西省重大项目（资源主导型产业关键技术（链）项目社会发展领域）1项，以第一完成人获陕西省科技二等奖1项。2013年荣获西安交通大学“王宽诚育才”奖。

妊娠滋养细胞疾病与“二胎”妊娠

安瑞芳，方静

（西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西西安710061）

摘要：随着“二胎”政策全面实施，瘢痕子宫、高龄产妇带来了很多妇科和产科的难题。在重视和应对产科挑战的同时，我们应该同样重视“二胎”妊娠带来的妇科问题，其中葡萄胎发病率升高，可能继发妊娠滋养细胞肿瘤，及妊娠滋养细胞肿瘤患者治疗后的二胎问题，都是目前关注的热点。本文围绕妊娠滋养细胞疾病与“二胎”妊娠的问题，阐述了年龄与妊娠滋养细胞疾病发生发展的关系，化疗对妊娠滋养细胞肿瘤患者卵巢功能的影响，化疗过程中卵巢功能的保护，及治疗后再次妊娠的时机及预后等问题。

关键词：妊娠滋养细胞疾病；妊娠滋养细胞肿瘤；“二胎”妊娠；化疗；卵巢功能

　　继2013年我国实施“单独二孩”政策之后，于2015年10月“全面二孩”政策出台。二胎政策全面放开后，据上海市红房子妇产科医院统计，产科高危孕妇平均上升20％左右，其中生育二胎的孕妇占了绝大比例，在生育二胎的孕妇中瘢痕子宫、高龄引起的妊娠合并症与并发症增多，给产科医疗工作带来了巨大的挑战。目前，各方面对“二胎”妊娠带来的产科难题非常重视。长期“一胎化”政策使相当一部分女性在“新政”下处于高龄状态，同时，我国瘢痕子宫人群较大，因此，我们同样应该重视“二胎”妊娠带来的稽留流产、瘢痕妊娠和葡萄胎的发病率升高以及可能继发妊娠滋养细胞肿瘤等妇科问题。另一方面，妊娠滋养细胞肿瘤患者大多为年轻女性，这类人群治疗后的“二胎”问题也是目前关注的一个热点。本文围绕妊娠滋养细胞疾病与“二胎”妊娠的问题，阐述了年龄与妊娠滋养细胞疾病发生发展的关系，化疗对妊娠滋养细胞肿瘤患者卵巢功能的影响，化疗过程中卵巢功能的保护及治疗后再次妊娠的时机及预后等问题。

1 概述

1.1妊娠滋养细胞疾病 妊娠滋养细胞疾病( gestational trophoblastic disease，GTD)是一组与妊娠相关的罕见疾病，分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌（简称“绒癌”）、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤。其中葡萄胎是胚胎外胚层的滋养细胞变性、异常增生所致，表现为弥漫性绒毛水肿而形成水泡状物，病变局限在子宫腔，属于良性病变。葡萄胎分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。完全性葡萄胎多是由空卵及单个精子结合形成的核型为46、XX的二倍体细胞组成，其特点表现为绒毛水肿，滋养细胞增生以及胎儿缺失。部分性葡萄胎多是由1个卵细胞及2个精子形成的三倍体，其特点表现为局限的水泡状绒毛，局限的滋养层水肿及存在胎儿组织。而侵蚀性葡萄胎、绒癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤属于恶性病变，被统称为妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)。

　　近年来的研究显示，这些疾病是相互关联的，葡萄胎虽然不是恶性的，但是可以演变为持续性GTN( persistent GTN，pGTN)，葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌之间很可能是同一个疾病的不同发展阶段，即由良性葡萄胎恶变成侵蚀性葡萄胎，再进一步发展成绒癌。换言之，侵蚀性葡萄胎是葡萄胎发展成绒癌的一个过渡阶段。虽然绒癌患者可以无葡萄胎病史，但是由葡萄胎恶变而来的绒癌中，多数经过侵蚀性葡萄胎阶段。其间关系见图1。

1.2妊娠滋养细胞肿瘤 侵蚀性葡萄胎是葡萄胎组织侵入子宫肌层或转移到其他器官，恶性程度一般，多数仅造成局部侵犯，仅4%患者并发远处转移，预后较好。绒癌是恶变的滋养细胞失去绒毛或葡萄胎样结构而散在侵入子宫肌层或转移至其他器官，恶性程度极高。在化疗药物问世以前，其死亡率高达90%以上。胎盘部位滋养细胞肿瘤较为少见，是指起源于胎盘种植部位的特殊类型的GTN，临床罕见，一般预后良好；仅少数发生转移者预后不良。

　　GTN可以继发于任何形式的妊娠，如葡萄胎、流产、足月妊娠及异位妊娠。继发于葡萄胎排空后半年以内的GTN的组织学诊断多数为侵蚀性葡萄胎，而1年以上者多数为绒癌，半年至1年者，绒癌和侵蚀性葡萄胎均有可能，但一般来说时间间隔越长，绒癌可能性越大。继发于流产、足月妊娠、异位妊娠后的组织学诊断均为绒癌。

　　根据葡萄胎排空后或流产、足月分娩、异位妊娠后出现阴道流血和（或）转移灶及其相应症状和体征，结合必要的检查，可以做出GTN的临床诊断。有组织学证据时应以组织学诊断为准，但组织学证据对于GTN的诊断不是必需的。详细的病史、查体以及血hCG测定是必需的诊断手段，超声、X线、CT或者MRI等影像学检查有助于GTN的诊断，有助于疾病的临床分期、预后评分及评估，但并非都必需。

　　GTN的治疗有其特殊性，化疗是首选，化疗方案的选择原则是低危患者选择单一药物化疗，高危患者选择联合化疗。对于诊断GTN的患者，均可首选保留生育功能的治疗方案。目前，有效的化疗使GTN的治愈率达到90%以上。

2 年龄与妊娠滋养细胞疾病

　　随着我国“二胎”政策的实施，产妇年龄增加，高龄产妇数量短期内显著增多，了解妊娠年龄与葡萄胎发生的潜在风险及与葡萄胎恶变之间的关系非常必要。根据世界卫生组织定义，<20岁为青少年，40岁及以上为高龄产妇；极端年龄组定义为<16岁或>45岁的人群。GTD发病因素中，年龄被认为是一个重要的高危因素。文献显示孕妇年龄与葡萄胎发病率增加密切相关，尤其是青少年及高龄产妇，并在包括亚洲、欧洲及中东地区的多个国家已得到证实。英国一项研究表明产妇年龄的增加会导致葡萄胎发病率增加。完全性葡萄胎的发病风险在青少年及高龄产妇中明显增加，部分性葡萄胎发病率会随着年龄增加稍有增加。美国的一项回顾性研究发现，青少年组完全性葡萄胎发病率为平均年龄组的7倍，与部分性葡萄胎发病率相似；>40岁年龄组的患者完全性葡萄胎发病率为平均年龄组的2倍，与部分性葡萄胎发病率相同；完全性葡萄胎发病率与极端年龄存在相关关系，1 6岁及16岁以下患者葡萄胎发生率高于青少年组，45岁以上年龄组完全性葡萄胎发病率高于40岁以上年龄组，证实了年龄与完全性葡萄胎发病率有关，而与部分性葡萄胎无关。进一步证实了在极端年龄中，精子与异常卵子结合导致葡萄胎的发生。也许生育功能的不成熟及衰老均易产生空卵，空卵与两个精子结合即形成葡萄胎，但是确切的发病机制尚不清楚。

　　高龄也是葡萄胎恶变的高危因素，文献报道多认为40岁以上妇女恶变率明显增高。根据北京协和医院资料分析，35岁以上其恶变率即明显递增。研究发现40～49岁葡萄胎患者经过清官治疗后有一半患者发展为GTN，但是经过子宫切除及预防性化疗的患者均未发展为GTN。50岁及以上患者清官后60%发展为GTN，同样的，经过子宫切除术及预防性化疗的患者均未发展为GTN，这表明40岁及以上的葡萄胎患者发展为GTN可能性大，而且往往需要其他的辅助治疗。

3 化疗对妊娠滋养细胞肿瘤患者卵巢功能的影响

　　调查研究显示，88%的GTN患者发病年龄为20～40岁，而GTN患者化疗后，总的5年生存率可达92.7%，随着“二胎”政策的实施，越来越多的GTN患者治愈后有生育要求。因此，化疗对卵巢功能的影响越来越受到重视。

　　化疗药物按其对卵巢的影响分为3级：高度毒性药物为环磷酰胺、马法兰、丙卡巴肼、氮芥、苯丙酸氮芥、依托泊苷；中度毒性药物为顺铂、阿霉素、紫杉醇；低度毒性药物为甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、放线菌素D、博来霉素、长春新碱等。GTN常用化疗方案中，环磷酰胺和依托泊苷属于高度毒性药物，其余多为低度毒性药物，如甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、放线菌素D、长春新碱等。目前化疗药物引起卵巢损伤的机制并不清楚。一般认为，细胞毒性药物可引起DNA损伤，DNA修复失败，最终引起细胞凋亡[12]。研究报道，环磷酰胺通过诱导Bax蛋白生成、H2AX过度表达等途径导致卵巢始基卵泡凋亡。顺铂通过形成DNA链间及链内的加合物引起DNA损伤，最终导致细胞凋亡。依托泊苷主要通过阻止DNA链的链接，阻止DNA合成，其对卵巢的毒性机制类似于烷化剂类。

　　化疗引起卵巢功能损伤的程度受多种因素影响，包括患者化疗时的年龄、化疗持续的时间、应用的化疗方案及剂量等。卵巢中卵泡的成熟度与对药物的敏感性呈负相关，患者化疗的年龄越小，卵巢成熟度越低，化疗对卵巢功能的长久影响越小。化疗药物在治疗的同时，会导致半数以上绝经前患者提前绝经，并出现潮热、性欲低下及骨质疏松等低雌激素型效应。有些患者可出现不孕、卵巢早衰，部分患者可仅出现部分卵巢损伤。化疗药物对卵巢的损伤作用主要是破坏原始卵泡，并且损伤是不可逆的，表现为卵泡数目减少甚至缺失，导致卵巢萎缩，化疗药物还可破坏卵巢的血管系统。动物实验发现，化疗药物还可以导致卵泡储备功能下降，作用呈剂量依赖性。有研究表明，虽然卵巢功能障碍与化疗在理论上存在相关风险，但大约95%进行化疗的GTN妇女可恢复月经。接受过化疗的GTN患者与没有接受过治疗的妇女相比，绝经时间提前3年，差异有统计学意义。全美盈等分析了100例GTN化疗患者的生命质量相关因素，其中25例因肿瘤复发或耐药行子宫切除术，其余患者中48%在化疗过程中恢复月经，49%化疗结束3月后恢复月经，3%化疗结束后4～6月恢复月经。73%患者在随访期间月经正常，68%患者化疗后月经减少且在随访多年后仍持续存在，该研究提示化疗对卵巢功能的影响虽然是可逆性的，但有持续性。

4化疗过程中卵巢功能的保护

　　随着医学理念的改变，对GTN的治疗不仅限于生存，而是更加重视患者的生活质量及长期预后，特别是生育功能的保护。目前保护生育功能的措施包括冻存胚胎、冻存生殖细胞或部分卵巢组织，以及卵巢移植和应用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。其中胚胎冻存适用于已婚生育期女性，但一般需延迟治疗4周，存在延误治疗的风险；生殖细胞冻存复苏后卵子的存活率低；目前的卵巢冻存后移植方法尚不完善，还需承担将肿瘤细胞再次植入体内的风险，而且这些措施都是有创、受条件限制并且花费较高的，不便推广应用。GnRH类似物具有无创和简单方便等优越性，在GTN化疗患者卵巢功能保护方面具有较好的应用前景。GnRH是下丘脑分泌的一种十肽激素，作用于促性腺细胞上的受体，对垂体促性腺激素的合成和分泌进行调节。人工合成的GnRH类似物分为GnRH激动齐0(GnRHa)和GnRH拮抗剂(GnRHA)，二者均能抑制促性腺激素的释放，但是作用机制不同。

　　已有临床研究证实GnRHa可以通过短暂抑制卵巢功能，而降低化疗损伤，保护患者的卵巢及生育功能。目前，关于GnRHa对卵巢保护作用的确切机制尚不明确，可能与以下因素有关：①抑制FSH的分泌，使卵泡保持在静止期而不进入生长发育阶段，降低其对化疗药物的敏感性；②因性激素水平的降低可以减少卵巢血液灌注，从而减少进入卵巢的化疗药物，最终减少化疗药物对卵巢的损伤；③GnRHa可能直接保护卵巢的其他结构，减少卵母细胞、颗粒细胞等的凋亡；④有研究发现，GnRHa可以通过上调1磷酸鞘氨醇( S-l-P)阻断化疗药物导致的细胞凋亡，从而保护卵巢功能。

　　GTN患者可使用缓释长效的GnRHa。由于首次应用GnRHa时，可短暂刺激垂体，导致FSH和LH -过性升高，进而刺激卵泡发育，即“点火效应”，若此时化疗，卵巢对化疗药物敏感性更高，会引起卵巢损伤加重。继续应用GnRHa 1～2周，垂体受体被耗尽，FSH和LH水平大幅下降，可发挥抑制卵泡发育的作用。因此，需要在化疗前1～2周开始用药以避开“点火效应”，采取连续周期(28～30 d)用药，至少持续到化疗结束后30 d。GnRHA没有类似GnRHa的“点火效应”，数小时内即抑制促性腺激素分泌，但是，由于价格昂贵，需要每天注射，而且在化疗过程中保护卵巢的应用仍有争议，因此，不易为患者接受。

5 再次妊娠的时机及预后

　　葡萄胎患者治疗后，随访期间应采取有效措施避孕1年，国外也有推荐hCG成对数下降者、阴性后6个月可以妊娠，但对hCG下降缓慢者，必须延长避孕时间。妊娠后，应在早孕期间作B超和hCG测定，以明确是否正常妊娠。分娩后也需监测hCG至正常。避孕方法首选避孕套，也可选用口服避孕药，一般不选用宫内节育器，以免穿孔或混淆子宫出血的原因。

　　对经过化疗治疗的GTN患者，一般建议化疗停止≥12月才可考虑妊娠。这主要基于两点考虑：一是停止化疗后过早妊娠会造成GTN复发诊断上的困难；二是考虑到化疗药物可能引起的致畸作用。偶尔有患者在随诊不足12月就意外妊娠，此时因血清hCG水平升高，需要行超声检查以鉴别再次妊娠或疾病复发。停止化疗6月内妊娠的患者出现异常妊娠的风险较高，包括自然流产、死产和重复性葡萄胎。

　　由于GTD的治愈率很高，而且患者大多年轻，其治疗后再次妊娠的妊娠结局需要更多关注。曾患有一次完全性或部分性葡萄胎患者治愈后再次妊娠时，重复性葡萄胎妊娠的发生率为0.7%～2.6%，曾患有2次完全性葡萄胎的患者治愈之后再次妊娠时，其重复性葡萄胎的发生率接近10%。JONEBORG等的一项队列研究对1973—2009年瑞士登记的妊娠情况进行随访，其中5 186例有葡萄胎病史，观察其妊娠结局，结果显示不良妊娠结局与前次葡萄胎史无明确相关性。葡萄胎史患者再次妊娠时，妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、胎膜早破、胎盘早剥、胎儿畸形的发生率与一般人群无差异，死产和早产的发生率稍增高，但差异甚微。因此，葡萄胎之后再次妊娠预后良好，不良妊娠结局发生风险未增加。一项大样本荟萃分析共统计了GTN患者化疗后的2 657例妊娠，结果有2 038例(76.7%)活产，71例(5.3%)早产，378例(14.2%)自然流产，34例(1.3%)死产，死产率稍有增加，但差异并不显著，先天畸形37例(1.8%)，与普通人群无差异，提示化疗后获得完全缓解的GTN患者具有几乎完全正常的生育力。普遍认为GTN患者化疗后再次妊娠，其胎儿畸形率及产科并发症无明显增加，甚至已有远处转移的患者，治愈后仍能正常生育。

　　总之，随着医疗技术和医学观念的进步，GTD治愈率很高，越来越多的患者获得长期生存，并渴望生育。在对其治疗时，应注意减少对卵巢和生育功能的破坏，并及时采取措施保护其生育功能。另外，对GTD患者治疗后再次妊娠时，提供有关葡萄胎风险咨询及妊娠结局咨询也非常重要。